Gefitinib atau Carboplatin-Paclitaxel untuk Adenokarsinoma Paru

The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org on November 28, 2011. For personal use only. 

No other uses without permission.
Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Sebelumnya penilitian-penelitian yang tidak terkontrol telah menyarankan bahwa pengobatan lini pertama dengan gefitinib akan berkhasiat pada pasien tertentu dengan kanker paru non-small cell.

METODE
Dalam penelitian open-label fase 3, kami mengambil secara acak pasien yang sebelumnya tidak diobati di Asia Timur yang telah menderita adenokarsinoma paru dan yang bukan perokok atau mantan perokok ringan untuk menerima gefitinib (250 mg per hari) (609 pasien) atau carboplatin (pada suatu dosis yang dihitung untuk menghasilkan satu bidang di bawah kurva dari 5 atau 6 mg per mililiter per menit) ditambah paclitaxel (200 mg per meter persegi luas permukaan tubuh) (608 pasien). Point utama adalah tingkat kelangsungan hidup bebas-progresif.

HASIL
Dalam 12-bulan rata-rata dari tingkat kelangsungan hidup bebas-progresif adalah 24,9% dengan gefitinib dan 6,7% dengan carboplatin-paclitaxel. Penelitian ini sepakat tujuan utamanya untuk menunjukkan tidak rendahnya mutu dari gefitinib dan juga menunjukkan keunggulannya, dibandingkan dengan carboplatin-paclitaxel, sehubungan dengan kelangsungan hidup bebas-progresif pada populasi intention-to-treat (Rasio hazard untuk kemajuan atau kematian, 0,74; 95% confidence interval [CI], 0,65-0,85; P <0,001). Dalam subkelompok dari 261 pasien yang positif bermutasi untuk pertumbuhan epidermal reseptor faktor gen (EGFR), kelangsungan hidup bebas-progresif secara signifikan lebih lama antara mereka yang menerima gefitinib dibandingkan mereka yang menerima carboplatin-paclitaxel (Rasio hazard untuk kemajuan atau kematian, 0,48, 95% CI, 0,36-0,64, P <0,001), sedangkan pada subkelompok dari 176 pasien yang negatif untuk mutasi, kelangsungan hidup bebas-progresif secara signifikan lebih lama di antara mereka yang menerima carboplatin-paclitaxel (Rasio hazard untuk kemajuan atau kematian dengan gefitinib, 2,85:95% CI, 2,05-3,98; P <0,001). Efek samping yang paling umum adalah ruam atau jerawat (dalam 66,2% dari pasien) dan diare (46,6%) pada kelompok gefitinib dan efek neurotoksik (69,9%), neutropenia (67,1%), dan alopecia (58,4%) pada kelompok paclitaxel carboplatin.

KESIMPULAN
Gefitinib lebih unggul dari carboplatin-paclitaxel sebagai pengobatan awal untuk paru adenokarsinoma antara bukan perokok atau mantan perokok ringan di Asia Timur. Adanya  dalam tumor mutasi dari gen EGFR adalah prediktor kuat menunjukan hasil lebih baik dengan gefitinib. (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00322452.)

Inhibitor dari epidermal growth factor receptor (EGFR) tirosin kinase telah menunjukan kemanjuran klinis, dibandingkan dengan penanganan suportif terbaik atau standar kemoterapi, bila diberikan sebagai terapi lini kedua atau lini ketiga untuk kanker paru-paru non-small cell. Pengobatan dengan EGFR inhibitor tirosin kinase yang paling efektif pada wanita, pasien yang tidak pernah merokok, pasien dengan adenokarsinoma paru, dan pasien asal Asia. Dalam populasi ini, seperti pengobatan dikaitkan dengan tingkat yang menguntungkan dari tanggapan yang objektif, kelangsungan hidup bebas-progresif, dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Populasi ini juga memiliki kejadian yang relatif tinggi dari mutasi somatik di daerah gen yang mengkodekan EGFR domain tirosin kinase. Penelitian telah menunjukkan bahwa pada pasien dengan adenokarsinoma paru yang punya penghapusan pasangan basa pada ekson 19 (del746_A750) atau mutasi titik di ekson 21 (L858R), tumor yang sangat responsif terhadap EGFR tirosin kinase inhibitor, dan studi selanjutnya lini pertama terapi dengan agen-agen menunjukkan tingkat respons objektif 54,8-81,6% dan kelangsungan hidup bebas perkembangan 9,7-13,3 bulan antara pasien dengan mutasi-mutasi ini.

Berdasarkan penelitian ini dan penelitian lainnya, hipotesis kami menyatakan dalam populasi yang dipilih, lini pertama terapi dengan inhibitor tirosin kinase EGFR oral akan setidaknya sama efektifnya dengan kemoterapi dengan carboplatin-paclitaxel. Dalam penelitian ini, kami membandingkan kemanjuran, keamanan, dan kerugian dari profil obat gefitinib dengan carboplatin-paclitaxel obat yang digunakan sebagai pengobatan lini pertama pengobatan pada perokok atau seorang mantan perokok di Asia Timur yang menderita adenokarsinoma paru-paru saat ini. Kami juga meneliti peran mutasi EGFR sebagai predicator dari kemanjuran gefitinib atau carboplatin-paclitaxel.

METODE

BENTUK PENELITIAN DAN PASIEN

Lini pertama Iressa dibandingkan dengan carboplatin / paclitaxel di Asia (Iressa Pan-Asia Studi [IPASS]) penelitian fase 3, multisenter, acak, open-label, paralel-kelompok peneliti yang membandingkan gefitinib (Iressa, AstraZeneca) dengan carboplatin (Paraplatin, Bristol-Myers Squibb) ditambah paclitaxel (Taxol, Bristol-Myers Squibb) sebagai lini pertama pengobatan klinis dipilih pasien berasal dari Asia Timur yang menderita kanker paru-paru non-small cell. Penilaian akhir primer adalah kelangsungan hidup bebas-progresif. Titik akhir sekunder termasuk kelangsungan hidup secara keseluruhan (analisa awal, sejak diperiksa hingga terus menerus), tingkat respons objektif, kualitas hidup, pengurangan gejala, keamanan, dan efek samping. Evaluasi keberhasilan menurut status dasar biomarker EGFR direncanakan untuk tujuan eksplorasi.

Pasien yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian jika mereka berumur 18 tahun atau lebih tua, telah dikonfirmasi secara histologis atau sitologi dengan stadium IIIB atau IV kanker paru non–small cell dengan fitur histologis adenokarsinoma (termasuk bronchoalveolar karsinoma), bukan perokok (didefinisikan sebagai pasien yang merokok <100 batang rokok selama hidup) atau mantan perokok ringan (mereka yang telah berhenti merokok setidaknya 15 tahun sebelumnya dan memiliki total ≤ 10 bungkus setahun merokok), dan belum melakukan kemoterapi atau biologis atau imunologi terapi sebelumnya. Kriteria lainnya adalah dijelaskan dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.

Kepala peneliti dan anggota panitia pengarah (lihat Lampiran pada akhir artikel ini) merancang penelitian bekerja sama dengan sponsor AstraZeneca) dan diawasi pelaksanaan percobaannya. Sponsor dikumpulkan dan menganalisis data. Penulis memiliki akses tak terbatas terhadap data dan menjamin kebenaran dan kelengkapan. Hasil uji coba (lihat Lampiran Tambahan untuk rincian lebih lanjut). Semua pasien diberikan informed consent tertulis, persetujuan yang lain diberikan untuk penilaian biomarker EGFR. Sebuah komite etik independen pada setiap berpartisipasi institusi menyetujui protokol penelitian. Para Penelitian dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki, the International Conference on Harmonization Guidelines for Good Clinical Practice, persyaratan peraturan yang berlaku, dan kebijakan  AstraZeneca bioetika. Direncanakan analisa sementara dilakukan oleh independen statistik dan ditinjau oleh data independen dan keselamatan komite monitoring (lihat Tambahan yang Lampiran).

PENELITIAN PENGOBATAN

Pasien secara acak, dalam rasio 1:1, untuk menerima gefitinib (250 mg per hari, diberikan oral) atau paclitaxel (200 mg per meter persegi luas permukaan tubuh, diberikan intravena selama periode 3-jam pada hari pertama siklus ) diikuti segera dengan carboplatin (pada dosis dihitung untuk menghasilkan suatu daerah di bawah konsentrasi- kurva waktu 5.0 atau 6.0 mg per mililiter per menit, diberikan secara intravena selama periode 15 sampai 60 menit) setiap 3 minggu dalam siklus sampai sampai 6 siklus. Pengacakan dilakukan dengan penggunaan keseimbangan dinamis sehubungan dengan kinerja status, sebagaimana dinilai oleh World Health (WHO) skala pengukuran kinerja aktivitas (0 atau 1, atau 2 pada skala 0 sampai 4, dengan menunjukkan angka yang lebih rendah ke tingkat aktivitas yang lebih tinggi); status merokok (perokok atau mantan perokok), jenis kelamin, dan pusat. Pengobatan dilanjutkan sampai perkembangan dari penyakit, perkembangan dari efek beracun yang tidak bisa diterima, permintaan oleh pasien atau dokter yang menghentikan pengobatan, ketidakpatuhan serius dengan protokol, atau dalam penyelesaian dari enam siklus kemoterapi. Di antara pasien dianjurkan untuk terapi gefitinib, mereka dengan tumor progresif ditawarkan untuk beralih ke pengobatan dengan carboplatin-paclitaxel. Namun, jika pasien menolak atau tidak ada calon yang baik untuk pengobatan, dia bisa menerima terapi lagi yang ditentukan oleh pilihan dokter. Antara pasien yang menerima carboplatin-paclitaxel, kelanjutan terapi setelah perkembangan penyakit berada pada kebijaksanaan dokter.

PENILAIAN
kelangsungan hidup bebas-progresif dinilai dari tanggal pengacakan untuk tanda awal perkembangan penyakit, sebagaimana yang ditentukan dengan menggunakan Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST), atau kematian dari setiap penyebab. Keseluruhan kelangsungan hidup dinilai dari tanggal pengacakan sampai kematian dari setiap penyebab. Respon tumor dinilai setiap 6 minggu sampai perkembangan penyakit. Kualitas hidup dinilai dengan menggunakan Functional Assessment of Cancer Therapy–Lung(FACT-L) kuesioner (di mana angka berkisar dari 0 sampai 136, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup yang lebih baik) dan Indeks Hasil Percobaan (TOI, yang merupakan jumlah dari kesejahteraan fisik, fungsional kesejahteraan, dan lung-kanker subskala [LCS] sejumlah FACT-L; skor berkisar dari 0-84, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup yang lebih baik), dan gejala dinilai dengan penggunaan skor LCS (skor berkisar dari 0 sampai 28, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih sedikit). Para FACT-L questionnaire. diberikan pada pengacakan dan pada minggu 1, sekali setiap 3 minggu sampai hari 127, sekali setiap 6 minggu dari hari 128 sampai perkembangan penyakit, dan ketika obat studi dihentikan. Perbaikan klinis yang relevan adalah standar sebagai perbaikan dari enam poin atau lebih dalam FACT-L dan nilai TOI atau perbaikan dari dua titik atau lebih dalam nilai LCS, dengan nilai yang lebih tinggi dipertahankan selama paling sedikit 21 hari. 20 Keamanan dan tolerabilitas dinilai menurut National Cancer Institute Umum Terminologi Kriteria untuk Adverse Event, versi 3.0. Sampel tumor dari pasien yang menyetujui untuk memiliki biomarker dinilai dianalisis di dua laboratorium pusat untuk menentukan status biomarker, dengan EGFR mutasi status prioritas pertama. Pasien dianggap positif untuk mutasi EGFR jika 1 dari 29 EGFR mutasi yang terdeteksi dengan penggunaan sistem mutasi amplifikasi refraktori (ARMS) dan EGFR29 DxS deteksi mutasikit.

ANALISIS STATISTIK

Titik akhir utama (progression-free survival) dianalisis dengan penggunaan proportionalhazards Cox model populasi intention-to-treat (Semua pasien secara acak) untuk menilai noninferiority yang dari gefitinib dibandingkan dengan carboplatin- paclitaxel, dengan status kinerja WHO (0 atau 1, atau 2), status merokok (perokok atau mantan perokok), dan seks sebagai kovariat. Untuk noninferiority harus dibuktikan, kepercayaan 95% Interval untuk rasio hazard harus berbohong dengan di bawah batas yang telah ditetapkan noninferiority dari 1,2. Kami memperkirakan bahwa dengan total 944 perkembangan peristiwa, studi ini akan memiliki kekuatan 80% untuk menunjukkan noninferiority jika pengobatan benar-benar sama, dengan probabilitas dua sisi 5% dari demonstrasi yang keliru tentang noninferiority. Jika interval kepercayaan 95% untuk rasio hazard juga di bawah 1, nilai P akan kurang 0,05 dan superioritas dapat disimpulkan dari analisis yang sama tanpa penalti statistik (ditutup prosedur uji) .23 analisis sekunder Pendukung dijelaskan dalam Lampiran Tambahan. Analisis subkelompok direncanakan dilakukan untuk membandingkan kelangsungan hidup bebas perkembangan antara perlakuan dalam kelompok-kelompok didefinisikan menurut WHO kinerja Status (0 atau 1, atau 2), status merokok (Bukan perokok atau perokok ringan mantan), jenis kelamin, usia saat pengacakan (<65 tahun atau ≥ 65 tahun), penyakit tahap pada skrining (stadium IIIB atau IV), dan kehadiran atau tidak adanya biomarker. Tes untuk menentukan interaksi pengobatan dengan kovariat digunakan untuk mengidentifikasi faktor prediktif dengan menilai apakah ada perbedaan yang signifikan dalam pengobatan efek untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan (bahaya rasio untuk kemajuan atau kematian) antara sub-kelompok.

Kelangsungan hidup secara keseluruhan dianalisis dengan menggunakan metode yang mirip dengan yang digunakan untuk analisis perkembangan kelangsungan hidup bebas. Hasil dari analisis awal yang disajikan; tindak lanjut dengan terhadap kelangsungan hidup secara keseluruhan sedang berlangsung. Tujuannya tingkat respon (dalam populasi intention-to-treat) dan kualitas hidup dan tingkat gejala pengurangan (antara semua pasien dengan dasar dan setidaknya satu posting-dasar kualitas-hidup penilaian yang dapat dievaluasi) dinilai dengan penggunaan model regresi logistik dengan yang sama kovariat seperti yang dipertimbangkan untuk progression-free kelangsungan hidup untuk menghitung odds ratio dan kepercayaan 95% interval. Direncanakan subkelompok analisis dari
tingkat respons objektif dilakukan dengan penggunaan metode yang mirip dengan yang  digunakan untuk analisis kelangsungan hidup bebas perkembangan.

Efek samping yang dirangkum untuk semua pasien yang menerima setidaknya satu dosis yang ditetapkan studi pengobatan. Tingkat kejadian dari 10 peristiwa keselamatan yang ditentukan (5 yang kemungkinan terkait dengan masing-masing pengobatan studi) dibandingkan dengan menggunakan uji eksak Fisher; penyesuaian untukbeberapa perbandingan dilakukan dengan menggunakan dari metode Westfall dan Young.

HASIL

PASIEN DAN PENGOBATAN

Dari Maret 2006 sampai Oktober 2007, total dari 1217 pasien dari 87 pusat-pusat di Hong Kong, tempat lain di, Cina, Indonesia, Jepang, Malaysia Filipina, Singapura, Taiwan, dan Thailand secara acak ditugaskan untuk kelompok studi (Gambar 1). Antara  dua kelompok yang seimbang sehubungan dengan demografi dan baseline karakteristik (Tabel 1). Durasi rata-rata pengobatan adalah 6,4 bulan (Rata-rata, 5,6; jangkauan, 0,1-22,8) untuk gefitinib dan 3,4 bulan (rata-rata, 4.1; kisaran, 0,7-5,8) untuk carboplatin-paclitaxel. Jumlah rata-rata siklus pengobatan pada kelompok carboplatin-paclitaxel adalah enam. Pada tanggal cutoff untuk pengumpulan data (April 14, 2008), total 24,5% dari pasien dalam kelompok gefitinib yang terus menerima penelitian pengobatan, semua pasien dalam kelompok carboplatin-paclitaxel telah dihentikan pengobatan. Setelah penghentian pengobatan ditugaskan di setiap saat selama penelitian, 38,9% pasien pada kelompok gefitinib menerima carboplatin-paclitaxel, dan 39,5% dari pasien dalam kelompok carboplatin- paclitaxel menerima tirosin EGFR kinase inhibitor; 10,5% dari pasien dalam kelompok gefitinib dan 14,0% dari mereka dalam kelompok carboplatin-paclitaxel menerima pengobatan antikanker lain.

EFIKASI
Masa tindak lanjut rata-rata untuk analisis progression-free survival adalah 5,6 bulan. Median progression-free survival 5,7 bulan yang kelompok gefitinib dan 5,8 bulan di kelompok carboplatin-paclitaxel kira-kira bertepatan dengan penyeberangan Kurva Kaplan-Meier. Pada bulan ke 12 tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan 24,9% dengan gefitinib dan 6,7% dengan carboplatin- paclitaxel, total 950 pasien memiliki perkembangan penyakit. Penelitian ini bertujuan utamanya menunjukkan tidak rendahan dan menunjukkan keunggulan dari gefitinib dibandingkan dengan carboplatin- paclitaxel untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan (bahaya rasio untuk kemajuan atau kematian, 0,74; 95% tingkat kepercayaan interval [CI], 0,65-0,85, P <0,001). Para probabilitas bahwa seorang pasien akan bebas dari penyakit perkembangan lebih besar dengan carboplatin-paclitaxel dalam 6 bulan pertama dan lebih besar dengan gefitinib dalam 16 bulan berikut (Gambar 2A). Kemajuan- free survival lebih panjang pada gefitinib yang kelompok dibandingkan kelompok paclitaxel carboplatin- di semua subkelompok klinis; satu-satunya faktor klinis bahwa progression-free survival yang terkena adalah usia (<65 tahun: rasio hazard, 0,81; 95% CI, 0,70-0,95; P = 0,007; ≥ 65 tahun: rasio hazard, 0,58; 95% CI, 0,45-0,76, P <0,001, P = 0,03 untuk interaksi pengobatan dengan usia) (Gambar 1 di Tambahan yang Lampiran).

Sebanyak 1038 pasien (85,3%) memberikan persetujuan mereka untuk analisis biomarker, dan 683 pasien (56,1%) memberikan sampel. EGFR mutasi data untuk 437 pasien (35,9%) dapat dievaluasi. Pasien dengan sampel jaringan yang dapat dievaluasi telah demografi karakteristik yang mirip dengan orang-orang dari keseluruhan populasi (Tabel 1 di Tambahan Lampiran). Dari 437 sampel, 261 (59,7%) positif untuk mutasi. Dari jumlah tersebut 261 sampel, 140 (53,6%) memiliki ekson 19 penghapusan, 111 (42,5%) memiliki mutasi pada ekson 21 (L858R), 11 (4,2%) memiliki mutasi pada ekson 20 (T790M), dan 10 (3,8%) memiliki mutasi lainnya; 11 pasien telah beberapa mutasi. Proporsi mutasi

yang seimbang antara kedua kelompok (Tabel 2 dalam Lampiran Tambahan).

Ada interaksi yang signifikan antara pengobatan dan mutasi EGFR sehubungan dengan perkembangan-kelangsungan hidup bebas (P <0,001). Progression-free bertahan hidup lebih lama secara bermakna di antara pasien menerima gefitinib dibandingkan antara mereka yang menerima carboplatin-paclitaxel dalam subkelompok mutasi-positif (rasio hazard untuk kemajuan, 0,48, 95% CI, 0,36-0,64, P <0,001) (Gambar 2B) dan secara signifikan pendek antara pasien yang menerima gefitinib dibandingkan antara mereka yang menerima carboplatin-paclitaxel dalam sub kelompok mutasi-negatif (rasio hazard, 2,85; 95% CI, 2,05-3,98, P <0,001) (Gambar 2C). Hasil dalam sub kelompok dengan EGFR-mutasi tidak diketahui status (rasio hazard dengan gefitinib, 0,68; 95%

CI, 0,58-0,81, P <0,001) (Gambar 2D) adalah sama kepada mereka untuk populasi secara keseluruhan.

Tujuan Tingkat respon pada populasi dengan gefitinib secara keseluruhan secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan carboplatin-paclitaxel (43,0% vs 32,2%; peluang rasio, 1,59; 95% CI, 1,25-2,01, P <0,001) (Tabel 3 dalam Lampiran Tambahan) dan numerik atau statistik yang lebih besar dengan gefitinib di semua klinis subkelompok. Tingkat respons tujuan adalah 71,2% dengan gefitinib dibandingkan 47,3% dengan carboplatin- paclitaxel di subkelompok mutasi-positif (P <0,001) dan 1,1% (satu pasien) versus 23,5%, masing-masing, dalam subkelompok mutasi-negatif (P = 0,001) (Tabel 3 pada Lampiran Tambahan).

Secara keseluruhan kelangsungan hidup pada analisis awal ini (450 pasien [37.0%] meninggal, dengan tindak lanjut yang sedang berlangsung) adalah serupa antara kedua kelompok dalam keseluruhan penduduk (rasio hazard kematian di gefitinib yang kelompok, 0,91, 95% CI, 0,76-1,10) (Gambar 2A di Tambahan Lampiran). Kelangsungan hidup rata-rata adalah 18,6 bulan antara pasien yang menerima gefitinib dan 17,3 bulan antara pasien yang menerima carboplatin- paclitaxel. Setelah mengamati hasil dengan sehubungan dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan, kami melakukan analisis kelangsungan hidup secara keseluruhan sesuai dengan mutasi status, meskipun analisis ini termasuk hanya 81 kematian di sub kelompok mutasi-positif dan 94 di subkelompok mutasi-negatif. Bahaya rasio dengan gefitinib adalah 0,78 (95% CI, 0,50 untuk 1,20) pada sub-kelompok mutasi-positif dan 1,38 (95% CI, 0,92-2,09) dalam mutasi-negatif subkelompok (Gambar 2B dan 2C di Tambahan yang Lampiran).

Signifikan lebih pasien di gefitinib yang kelompok dibandingkan kelompok paclitaxel carboplatin-mengalami peningkatan klinis yang relevan dalam kualitas hidup, sebagaimana dinilai oleh nilai pada kuesioner FAKTA-L (Rasio odds, 1,34; 95% CI, 1,06-1,69; P = 0,01) dan dengan nilai pada rasio (TOI odds, 1,78; 95% CI, 1,40-2,26, P <0,001) (Gambar 3). Tingkat pengurangan gejala, sebagaimana dinilai atas dasar dari nilai SKB, adalah serupa antara pasien yang menerima gefitinib dan mereka yang menerima carboplatin-paclitaxel rasio (bertentangan dengan gefitinib, 1,13; 95% CI, 0,90-1,42, P = 0,30) (Gbr. 3). Hasil menurut status mutasi yang disediakan dalam Gambar 3 dalam Lampiran Tambahan.

KESELAMATAN DAN NEGATIF-HAL PROFIL

Tabel 2 daftar efek samping yang paling umum. Gefitinib, dibandingkan dengan carboplatin-paclitaxel, dikaitkan dengan tarif yang lebih rendah grade 3 atau 4

efek samping, seperti yang didefinisikan menurut Umum Terminologi Kriteria untuk Adverse Event (28,7% vs 61,0%), tarif yang lebih rendah efek samping terkemuka untuk penghentian obat (6,9% vs 13,6%), dan tarif yang lebih rendah dari modifikasi dosis karena beracun efek (16,1% vs 35,2% untuk carboplatin dan 37,5% untuk paclitaxel). Kejadian buruk yang mengarah kekematian terjadi pada 3,8% dari pasien yang diobati dengan gefitinib dan 2,7% dari pasien yang diobati dengan paclitaxel carboplatin-; serius efek samping, termasuk kematian, terjadi pada 16,3% dan 15,6% dari pasien dalam dua kelompok, masing-masing; dan serius efek samping yang mengarah ke rumah sakit terjadi di 13,8% dan 13,1% dari pasien dalam dua kelompok, masing-masing. Kejadian ruam atau jerawat, diare, dan tingkat aminotransferase hati yang tinggi secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan gefitinib dengan carboplatin-paclitaxel, sedangkan insiden efek neurotoksik, mual dan muntah, dan efek toksik hematologi secara signifikan lebih tinggi dengan carboplatin-paclitaxel (Tabel 4 di Tambahan Lampiran). Interstisial-paru-penyakit peristiwa (yaitu, sindrom distres pernapasan akut, penyakit paru interstitial, pneumonitis, atau radiasi

Gambar 3. Tingkat Perbaikan Skor untuk Kualitas untuk Kehidupan dan Gejala. Perhitungan dilakukan berdasarkan semua pasien dengan data dasar dan setidaknya satu posting-dasar kualitas-hidup penilaian yang dapat dievaluasi. Nilai P dihitung dengan menggunakan regresi logistik, dengan WHO status kinerja (0 atau 1, atau 2), riwayat merokok (perokok atau cahaya mantan perokok), dan seks sebagai kovariat. Perbaikan klinis yang relevan adalah standar sebagai perbaikan dari enam poin atau lebih dalam nilai pada Penilaian Fungsional Terapi Kanker Paru-(FAKTA-L, di mana skor berkisar dari 0 sampai 136, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup yang lebih baik) dan Hasil percobaan Indeks (TOI, di mana skor berkisar dari 0 sampai 84, dengan tinggi skor yang menunjukkan kualitas hidup yang lebih baik) atau peningkatan dari dua titik atau lebih dalam nilai pada paru-kanker subskala (SKB) dari L FAKTA-(di mana nilai berkisar dari 0 sampai 28, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih sedikit), dengan skor yang lebih tinggi dipertahankan selama paling sedikit 21 hari pneumonitis) terjadi pada 16 pasien yang diobati dengan gefitinib (2,6%), 3 di antaranya meninggal, dan pada 8 pasien diobati dengan carboplatin-paclitaxel (1,4%), 1 di antaranya meninggal.

Diskusi
Berbasis platinum kemoterapi kombinasi, seperti sebagai carboplatin-paclitaxel, adalah standar lini pertama terapi untuk maju non-sel kecil kanker paru-paru. Hasil percobaan ini menunjukkan bahwa gefitinib dengan sendirinya lebih unggul untuk carboplatin-paclitaxel pada populasi yang dipilih pasien Asia Timur.

Sebagai pengobatan awal non-sel kecil kanker paru-paru di Asia Timur bukan perokok atau cahaya mantan perokok dengan adenokarsinoma paru, gefitinib, dibandingkan dengan carboplatin-paclitaxel, berkepanjangan kelangsungan hidup bebas perkembangan, meningkatkan Tingkat respons tujuan, efek toksik berkurang, dan meningkatkan kualitas hidup. Manfaat secara keseluruhan adalah terutama didorong oleh subkelompok pasien dengan Mutasi EGFR, dalam subkelompok ini, pasien yang dirawat dengan gefitinib, dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan carboplatin-paclitaxel, memiliki yang sangat tinggi Tingkat respons tujuan (71,2%) dan berkepanjangan kelangsungan hidup bebas perkembangan (rasio hazard untuk kemajuan atau kematian, 0,48, 95% CI, 0,36-0,64, P <0,001). Dalam subkelompok pasien tanpa mutasi EGFR, Tujuan tingkat respon dengan gefitinib adalah 1,1%, dan kelangsungan hidup bebas perkembangan disukai kemoterapi (rasio hazard dengan gefitinib, 2,85; 95% CI, 2,05-3,98, P <0,001). Ini kontras hasil mungkin menjelaskan perubahan dari waktu ke waktu berlaku pengobatan untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan dalam populasi secara keseluruhan. Keunggulan awal carboplatin-paclitaxel ini disebabkan manfaat bahwa subkelompok EGFR-mutasi-negatif yang diterima dari kemoterapi tetapi bukan dari gefitinib, sedangkan berkepanjangan kelangsungan hidup bebas perkembangan di EGFR-mutasi-positif subkelompok menjelaskan perbaikan berikutnya mendukung gefitinib. Penyeberangan dari Kurva Kaplan-Meier tidak terjadi pada sub kelompok mutasi-positif atau mutationnegative yang subkelompok.

Lynch et al. EGFR ditemukan mutasi yang spesifik yang berkorelasi dengan respon tumor untuk gefitinib.7 Dalam Iressa Survival Evaluasi dalam percobaan Kanker Paru (ISEL; ClinicalTrials.gov nomor, NCT00242801), Tujuan tingkat respon untuk gefitinib yang diobati pasien adalah 37,5% di antara 16 pasien dengan tumor bantalan mutasi EGFR dibandingkan dengan 2,6% di antara 116 pasien tanpa mutasi. 27 percobaan kami menegaskan nilai prediktif mutasi EGFR untuk respon dari paru adenokarsinoma untuk gefitinib dibandingkan dengan carboplatin-paclitaxel. Perbedaan dalam tingkat respons objektif antara gefitinibtreated pasien dengan mutasi EGFR dan mereka
tanpa mutasi EGFR (71,2% vs 1,1%) adalah yang luar biasa. Tingkat respons tujuan untuk lini pertama gefitinib dalam penelitian kami adalah sama dengan tingkat dilaporkan dalam penelitian lain di mana pasien dipilih sesuai dengan EGFR-mutasi status, termasuk pasien di Barat countries.10, 12,28 Sequist et al. disaring pasien (yang dipilih berdasarkan karakteristik klinis) untuk EGFR suatu mutasi dan melaporkan tingkat respons objektif dari 54,8% di antara 31 pasien yang diobati gefitinib yang positif untuk mutasi EGFR, hanya 2 dari
antaranya Asian.12 Namun, di, tujuan penelitian kami tingkat respon antara pasien tanpa Mutasi EGFR lebih rendah dari yang diharapkan, mengingat hasil studies.16 sebelumnya, 29 Satu kemungkinan penjelasan adalah penggunaan kami ARMS, yang lebih sensitif teknik untuk mendeteksi EGFR mutations.21, 22 Ketika Zhu et al. digunakan ARMS untuk reanalyze sampel 148

Perhitungan * didasarkan pada 1196 pasien yang menerima setidaknya satu dosis pengobatan studi. Common Terminologi Kriteria (CTC) kelas didefinisikan berdasarkan National Cancer Institute Terminologi Kriteria umum untuk Merugikan Acara, versi 3.0. Acara yang disertakan jika mereka terjadi di setidaknya 10% dari pasien baik dalam kelompok perlakuan, baik sedangkan pasien menerima pengobatan atau selama 28 hari tindak lanjut, dan jika ada setidaknya 5% perbedaan antara kelompok. Ada efek samping lainnya yang terjadi pada  eberapa pasien dan yang mungkin atau tidak mungkin telah terkait terhadap obat studi. NA menunjukkan tidak tersedia. † Ini adalah istilah kelompok (jumlah dari istilah tingkat tinggi dan disukai, sesuai dengan definisi dalam Kamus Kedokteran untuk Kegiatan regulasi). ‡ Data dari laporan laboratorium dari 599 pasien yang memakai gefitinib dan 577 yang memakai carboplatin-paclitaxel. Acara dimasukkan apakah ada memburuk dalam nilai laboratorium (jumlah neutrofil absolut dalam kasus ini hitungan neutropenia, hemoglobin dalam kasus anemia, dan putih-sel dalam kasus leukopenia) dari awal sampai CTC grade 3 atau 4

yang sebelumnya telah diklasifikasikan sebagai negatif untuk mutasi EGFR, mereka menemukan 11 sampel baru dengan ekson 19 mutations. 30 Penjelasan lain yang mungkin adalah bahwa studi yang  menunjukkan respons yang lebih tinggi harga antara mutasi-negatif pasien tidak selalu dilakukan dalam yang sebelumnya tidak diobati pasien. Mutasi-negatif status yang ditentukan dalam sampel diagnostik diperoleh pada saat itu presentasi awal dapat berubah selama berikutnya perkembangan tumor atau selama kursus dari chemotherapy.

Temuan kami menunjukkan bahwa, bila memungkinkan, EGFR-mutasi statusnya harus ditentukan sebelum pengobatan awal adenokarsinoma paru. Etnis asal, status merokok, dan histologis Temuan ini membantu untuk mengidentifikasi pasien yang memiliki tinggi kemungkinan memiliki mutasi EGFR, dalam hal ini studi, 59,7% dari tumor dalam klinis yang dipilih populasi memiliki mutasi EGFR, dibandingkan dengan 12,1% dan 14,8% pada populasi yang dipilih di ISEL dan Iressa di Pengadilan NSCLC Mengevaluasi Respon dan Survival dibandingkan Taxotere (BUNGA; NCT00076388) studi, respectively.

Kemanjuran gefitinib terlihat dalam penelitian ini adalah ditambah dengan insiden rendah dari alopecia, mual, muntah, gejala neurotoksik, dan myelosupresi daripada yang terlihat dengan carboplatin-paclitaxel. Di antara 607 pasien yang menerima gefitinib dan yang dimasukkan dalam analisis keselamatan, interstisial- paru-penyakit peristiwa dikembangkan di hanya 16 (2,6%), 3 di antaranya (0,5%) meninggal.

Singkatnya, studi ini menunjukkan bahwa baris pertama- terapi dengan gefitinib dibandingkan dengan carboplatin-paclitaxel memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan, meningkatkan tingkat respons objektif, dan meningkatkan kualitas hidup di antara klinis dipilih pasien dengan non-sel kecil kanker paru-paru. Para adanya mutasi EGFR adalah prediktor kuat dari meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan dengan gefitinib, dibandingkan dengan carboplatin-paclitaxel, dan manfaat gefitinib sehubungan dengan Tingkat respons tujuan, menunjukkan bahwa pasien di yang mutasi EGFR telah diidentifikasi akan paling diuntungkan dari terapi lini pertama dengan gefitinib.